Nytt – men är det bättre?

Viktiga budskap

  • Nya behandlingar måste prövas i jämförande studier eftersom de lika gärna kan vara sämre än de befintliga som bättre.
  • Snedvridna behandlingsstudier (studier med systematiska fel) kan orsaka lidande och död.
  • Att ett läkemedel är godkänt garanterar inte att det är säkert.
  • Det tar ofta tid innan sällsynta läkemedelsbiverkningar syns.
  • Positiva behandlingseffekter förstoras ofta upp, medan skadliga effekter tonas ner.

Varför vi behöver bra bevis

Utan rättvisande vetenskapliga tester av olika behandlingar finns det risk för att vi gör felaktiga antaganden. Om vi till exempel nöjer oss med att tro eller hoppas att en behandling är bra, utan att kräva bevis för det, kanske åtgärden i själva verket är ineffektiv eller till och med skadlig. Men det kan också vara omvänt – vi avfärdar en metod som värdelös när den egentligen är bra. Alla behandlingsmetoder borde därför testas vetenskapligt i rättvisande prövningar så att vi får bra bevis. Detta borde gälla oavsett om metoderna har tagits fram inom skolmedicinen eller den så kallade komplementärmedicinen. Det räcker helt enkelt inte med lösa antaganden och fromma förhoppningar om värdet av en behandling. Det finns nämligen behandlingsmetoder som rent teoretiskt borde vara bra, men som i vetenskapliga studier visar sig vara dåliga. Och det finns andra behandlingar som kan antas vara verkningslösa, men som bevisligen fungerar när de undersöks i forskningsstudier.

Vi har ju lätt att tro att ”nytt” är lika med ”bättre”, ungefär som i reklamen för nya tvättmedel. Men när nya behandlingsmetoder prövas i välgjorda studier kan de faktiskt visa sig vara sämre än de behandlingar som redan finns. Det är också lätt att inbilla sig att sådant som har använts länge måste vara både säkert och effektivt. Men hälso- och sjukvården översvämmas av behandlingsmetoder som mer bygger på gammal vana och egen övertygelse än på säker vetenskaplig grund, behandlingar som inte fungerar eller som i värsta fall gör mer skada än nytta.

ETT ENDA FALL ÄR ETT ENDA FALL

Vår hjärna tycks vara programmerad för berättelser och vi lär oss bäst med hjälp av fängslande historier. Men jag blir bestört när jag märker att så många människor, även många av mina vänner, inte ser riskerna med detta. I vetenskapens värld vet man att enskilda fall och egen erfarenhet kan vara livsfarligt bedrägliga. Vetenskapen kräver resultat som går att pröva och upprepa. Inom medicinen, däremot, finns det en gräns för vad forskningen kan bidra med. De mänskliga variationerna är för stora för att man ska kunna vara helt övertygad om något i ett enskilt patientfall, så det återstår ofta rätt mycket utrymme för ingivelser. Men låt oss skilja på det ena och det andra, annars drabbar det vetenskapens kärna: man rusar iväg och blandar fakta med åsikter så att det till slut blir svårt att skilja ut vad som är vad.”
Ross N. Foreword. i: Ernst E, red. Healing, Hype, or harm? A critical analysis of complementary or alternative medicine. Exeter: Societas, 2008:vi–vii.

Behovet av bra studier är inget nytt. På 1700-talet genomförde James Lind ett sådant test när han jämförde sex av dåtidens kurer mot skörbjugg, en sjukdom som tog livet av mängder av sjömän på långa seglatser. Lind visade att apelsiner och citroner, som vi numera vet innehåller C-vitamin, var en väldigt effektiv behandling.

1_jameslind

James Lind (1716–1794) var en skotsk skeppsläkare, här avporträtterad med de böcker han skrev. Vi ser också titelsidan i hans mest berömda verk, där han redovisar en kontrollerad studie som han genomförde 1747. Där visar Lind att apelsiner och citroner fungerar bättre mot skörbjugg än fem andra behandlingsmetoder som var vanliga på den tiden. (Se www.jameslindlibrary.org)

När James Lind 1747 arbetade som skeppsläkare ombord på HMS Salisbury valde han ut tolv sjömän med skörbjugg i ungefär samma sjukdomsstadium, inkvarterade dem i samma del av fartyget och såg till att de fick samma baskost. Detta var helt avgörande eftersom det gav alla samma förutsättningar (se Rättvisande behandlingsstudier och Mer behöver inte vara bättre). Lind fördelade sedan den tidens sex kurer mot skörbjugg – cider, svavelsyra, vinäger, havsvatten, muskot eller två apelsiner och en citron – mellan patienterna. Frukten visade sig ge överlägset bäst resultat. Amiralitetet gav så småningom en order om att citronjuice skulle finnas på alla skepp.Genom denna åtgärd utrotades skörbjugg i brittiska flottan, vid 1700-talets slut.

Läkarförbundet i Storbritannien, Royal College of Physicians, hade dittills hävdat att svavelsyra var den bästa av behandlingarna i Linds test, medan amiralitetet hade föredragit vinäger. Linds välgjorda jämförande studie motbevisade båda dessa auktoriteter. Och det visar sig förvånansvärt ofta att aktörer med stor auktoritet och inflytande har fel. Än idag beror många allvarliga problem i vården på att åsikter, vanor och tidigare erfarenheter har för stort inflytande i stället för på bra bevis (se nedan och Vårdens metoder håller inte alltid vad de lovar).

När läkare och annan vårdpersonal idag har olika åsikter om vilken behandling som är den bästa vid ett visst tillstånd, avslöjar det ofta att effekterna av olika behandlingar inte är kända (se Att hantera ovisshet om behandlingseffekter). Patienterna och allmänheten har, precis som vårdpersonalen, en viktig roll när det gäller att skingra den osäkerheten. Det ligger i allra högsta grad i både patienternas och vårdpersonalens intresse att forskning om medicinska behandlingar genomförs på ett ytterst noggrant sätt. Precis som vårdpersonalen måste kunna känna sig säker på att deras behandlingsrekommendationer bygger på god vetenskaplig grund måste patienterna ställa krav på att det verkligen är så. Om folk i allmänhet ska känna förtroende för det som den moderna läkarvetenskapen har att erbjuda, är det avgörande att bygga upp ett samarbete kring detta (se Relevant och bra forskning är allas ansvar, Hur kan sjukvården bli bättre? och Att forska av rätt skäl: vägen framåt).


sverigeflagga Enligt den svenska patientsäkerhetslagen (2010:659) gäller att:
”hälso- och sjukvårdspersonalen ska utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet”. Ett problem kan vara att ”beprövad erfarenhet” tolkas olika och kan ge utrymme för behandlingar som innebär stora risker utan några vinster.


Oväntade negativa effekter

Talilomid (Neurosedyn)

Talidomid är ett särskilt avskräckande exempel på ett nytt läkemedel som gjorde mer skada än nytta. [1] När detta sömnmedel introducerades i slutet av 1950-talet (i Sverige under namnet Neurosedyn) verkade det vara ett säkrare alternativ till så kallade barbiturater, den typ av sömngivande preparat som oftast ordinerades. En överdos av talidomid leder inte till koma, vilket en överdos av barbiturater gör. Talidomid rekommenderades särskilt till gravida kvinnor som också fick läkemedlet mot morgonillamående.

Men i början av 1960-talet började barnläkare se en kraftig ökning av en viss typ av svåra missbildningar av armar och ben hos nyfödda. Detta var tidigare ovanligt och innebär att armar och ben är så korta att händerna och fötterna ser ut att sitta direkt på bålen. Tyska och australiska läkare noterade en koppling mellan dessa missbildningar hos nyfödda och det faktum att mammorna hade tagit talidomid tidigt i graviditeten. [2]

I slutet av 1961 drog tillverkaren tillbaka talidomid från marknaden. Många år senare, efter offentliga påtryckningar och rättsprocesser, började offren få ersättning. Priset för de förödande missbildningarna var enormt högt; i de 46 länder där talidomid hade skrivits ut på recept (i vissa länder hade det till och med sålts receptfritt) drabbades tusentals spädbarn. Talidomidtragedin kom som en fullständig chock för läkarna, läkemedelsindustrin och patienterna. Den ledde globalt till att systemen för att utveckla, godkänna och följa upp biverkningar av läkemedel sågs över. [3]

Idag har talidomid än en gång fått en viktig plats inom medicinen – denna gång som behandling av bland annat multipelt myelom, en livshotande blodsjukdom. Kontrollerade studier har visat att talidomid förlänger överlevnaden med 18 månader i genomsnitt. Eftersom läkemedlet kan skada foster krävs det en rad stränga säkerhetsåtgärder.

EN TRAGISK EPIDEMI AV SPÄDBARNSBLINDHET

Direkt efter andra världskriget infördes många nya behandlingar som skulle ge för tidigt födda barn bättre hälsa i livet. Åren som följde blev det smärtsamt tydligt att några av de nya vårdrutinerna helt oväntat hade gjort skada. Den mest anmärkningsvärda av dessa tragiska erfarenheter var ”epidemin” av blindhet, så kallad retrolental fibroplasi, under åren 1942–1954. Man upptäckte att skadan hängde ihop med sättet att ge extra syrgas i vården av för tidigt födda barn. Tolv års kamp för att stoppa epidemin blev en dyrköpt erfarenhet som bekräftade att alla nya läkemedel och behandlingsmetoder måste genomgå viss prövning innan de kan godkännas för allmänt bruk.”
Silverman WA. Human Experimentation: A guided step into the unknown. Oxford: Oxford University Press, 1985:vii–viii.

Rofecoxib (Vioxx)

Numera är regelverket för läkemedelsprövningar mycket striktare, men det ger ändå ingen total garanti för att medicinerna är säkra. En viss typ av läkemedel mot smärta och inflammation – NSAID, en typ av antiinflammatoriska läkemedel – är ett bra exempel på hur viktigt det är att vara vaksam. NSAID används mot smärta och inflammation, till exempel vid ledgångsreumatism (reumatoid artrit) och artros (ledförslitning), men också för att sänka febern hos patienter. I gruppen ”traditionella” NSAID-preparat finns många receptfria läkemedel, som naproxen och ibuprofen. De har vissa biverkningar, bland annat irriteras slemhinnorna i mage och tarm vilket leder till ihållande smärta eller obehag i övre delen av buken (dyspepsi) och ibland också till blödningar och magsår. Det fanns alltså goda skäl för läkemedelsbolagen att utveckla NSAID-preparat som inte gav sådana komplikationer.

Rofecoxib (mer känt som Vioxx) introducerades 1999 som ett, som man sa, säkrare alternativ till de äldre preparaten. Det blev snart ett mycket vanligt receptbelagt läkemedel. Drygt fem år senare drog tillverkaren tillbaka Vioxx från marknaden på grund av ökad risk för komplikationer i hjärta och kärl – bland annat hjärtinfarkt och stroke. Så vad hade hänt?

Vioxx godkändes 1999 av den amerikanska motsvarigheten till Läkemedelsverket, FDA (US Food and Drug Administration), ”för lindring av tecken och symtom på artros, för behandling av akut smärta hos vuxna samt för behandling av menstruationssymtom”. Det blev senare godkänt för att lindra symtom på reumatoid artrit hos vuxna och barn. När Vioxx höll på att tas fram, upptäckte forskarna på läkemedelsföretaget att det finns risk för att blodets koagulationsförmåga påverkades, vilket kan öka risken för blodpropp. Men de överlag små studier som lämnades in till FDA för godkännande inriktades trots detta på de antiinflammatoriska egenskaperna hos Vioxx. Studierna var inte heller utformade för att utvärdera eventuella komplikationer.[4]

Före FDA:s godkännande hade företaget redan inlett en stor studie som i första hand lades upp för att jämföra biverkningar i mage och tarm med ett annat NSAID-preparat, naproxen, hos patienter med reumatoid artrit. Inte heller den här studien var utformad för att upptäcka komplikationer i hjärta och kärl. Senare uppkom dessutom frågor om huruvida det fanns intressekonflikter hos vissa medlemmar i studiens kommitté för data- och säkerhetsövervakning. Dessa kommittéer har till uppgift att granska resultat som uppkommer under en studies gång för att avgöra om det finns skäl att stoppa den.

Enligt studien orsakade Vioxx visserligen färre sjukdomsfall med magsår och blödningar i mage och tarm än naproxen, men den visade också att den grupp som fick Vioxx drabbades av fler hjärtinfarkter. Ändå var kritiken stark när studien avrapporterades i en ledande medicinsk tidskrift. En av bristerna var att resultaten analyserades och presenterades på ett sätt som tonade ner allvaret i risken för hjärt- och kärlkomplikationer. Redaktören för tidskriften påtalade senare att forskarna hade underlåtit att presentera viktiga data om dessa biverkningar. Resultaten överlämnades till FDA 2000 och togs 2001 upp till diskussion i myndighetens så kalllade Arthritis Advisory Committee. Resultatet blev att FDA 2002 ändrade säkerhetsinformationen på bipacksedeln för Vioxx, så att det nu stod att läkemedlet medförde en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke.

Läkemedelsbolaget fortsatte med sina undersökningar av andra användningsområden för Vioxx och inledde 2000 en studie för att se om läkemedlet kunde förebygga polyper i tjock- och ändtarm (små, godartade utväxter som ibland kan utvecklas till cancer). Studien stoppades i ett tidigt skede när de resultat som dittills framkommit visade att det fanns ett samband mellan läkemedlet och en ökad risk för hjärt- och kärlkomplikationer. Detta ledde till att tillverkaren drog tillbaka Vioxx från marknaden 2004. I den publicerade rapporten hävdade författarna, som antingen var anställda av tillverkaren eller fick konsultarvode från företaget, att hjärt- och kärlkomplikationerna uppträdde först efter 18 månaders användning av Vioxx. Detta påstående byggde på en bristande analys och korrigerades senare formellt av den tidskrift som publicerade rapporten.

Trots att läkemedelsbolaget konfronterats i många rättsfall som gäller patienter, fortsätter företaget att hävda att det hela tiden har agerat ansvarsfullt, från förstudier för att få medlet godkänt till säkerhetskontroller efter att Vioxx kom ut på marknaden. Företaget framhärdar i sin övertygelse om att det var redan existerande riskfaktorer för hjärt- och kärlkomplikationer som låg bakom sjukdomsfallen, inte Vioxx, och att det finns vetenskapligt stöd för detta.[5]

Vioxx-affären visar att det fortfarande, ett halvt sekel efter talidomid, finns mycket att göra för att garantera att en behandling prövas på ett rättvisande sätt, att processen är öppen för insyn och att den vetenskapliga grunden är solid. En grupp forskare har kommenterat detta så här: ”Vårt system är beroende av att vi sätter patienternas intressen i främsta rummet. Det är helt nödvändigt att forskare, praktiserande läkare, läkemedelsindustri och tidskrifter går samman för att öka kunskapen och förbättra vården av patienterna. Förtroende är en avgörande ingrediens i detta samarbete, men det som har hänt visar att det är nödvändigt att inrätta särskilda system för att skydda patienternas intressen. Det enda sättet att få ut någonting positivt av den här olycksaliga historien är att samtliga inblandade engagerar sig och att sådana system inrättas”.[4]

Rosiglitazon (Avandia)

År 2010 skapade ett annat läkemedel stora rubriker. Rosiglitazon, mer känt under produktnamnet Avandia, visade sig ha biverkningar på hjärt- och kärlsystemet. Tio år tidigare hade Avandia godkänts av läkemedelsverk i Europa och USA som en ny metod för behandling av typ 2-diabetes. Denna typ av diabetes uppkommer när kroppen inte kan producera tillräckligt med insulin eller när cellerna i kroppen inte reagerar på insulin. Den är mycket vanligare än typ 1-diabetes, ett tillstånd när kroppen inte framställer insulin över huvud taget. Typ 2-diabetes, som ofta förknippas med övervikt, kan för det mesta behandlas med kostförändring, motion och tabletter i stället för med insulinsprutor. På lång sikt kan typ 2-diabetes bland annat leda till ökad risk för hjärtinfarkt och stroke, och den huvudsakliga målsättningen med behandlingen är att minska risken för sådana komplikationer. Avandia marknadsfördes som ett medel med nya egenskaper som hjälpte kroppens eget insulin att arbeta effektivare, och det framhölls att det gav bättre kontroll av blodsockernivåerna än äldre läkemedel. Fokus låg på blodsockret och inte på de svåra komplikationerna, som är mycket plågsamma och i längden livshotande.

När Avandia godkändes fanns det inga bevis som gällde minskning av risken för hjärtinfarkt och stroke. Tillståndsgivarna uppmanade tillverkaren att utföra tilläggsstudier, men under tiden blev Avandia ett mycket populärt och ofta förskrivet läkemedel över hela världen. Det började komma allt fler rapporter om hjärt- och kärlbiverkningar, och 2004 hade WHO:s (Världshälsoorganisationens) oro ökat så pass att organisationen uppmanade tillverkaren att se över det vetenskapliga underlaget igen. Det gjorde läkemedelsbolaget och bekräftade sedan att det fanns en ökad risk.[6]

Det tog ytterligare sex år innan läkemedelsmyndigheterna hade genomfört en grundlig granskning av det vetenskapliga underlaget och agerade. I september 2010 meddelade FDA att de skulle införa strikta begränsningar för förskrivning av Avandia, så att bara patienter med typ 2-diabetes som inte kunde behandlas med andra preparat skulle få läkemedlet.

Samma månad kom den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) med sin rekommendation om att Avandia skulle dras tillbaka från marknaden och att det skulle ske på två månader. Båda myndigheterna uppgav den ökade risken för hjärtinfarkt och stroke som orsak till beslutet. Under tiden kom oberoende forskare med avslöjanden om att det hade funnits många möjligheter att agera men att dessa hade försummats. En grupp anställda inom hälso- och sjukvården påtalade att det finns ett grundläggande behov av att läkemedelsmyndigheter och läkare ”börjar kräva bättre bevis innan man drar igång massmedicinering av en stor patientgrupp som vänder sig till oss för råd och behandling”.[7]

Mekaniska hjärtklaffar

Inte bara läkemedel utan även annan slags behandling kan ha negativa effekter och medföra allvarliga risker. Mekaniska hjärtklaffar är numera standardbehandling för patienter med svår hjärtklaffssjukdom, och det har skett många förbättringar av klaffarnas konstruktion under årens lopp. Men erfarenheterna med en viss typ av mekanisk hjärtklaff visar hur ett försök att förbättra konstruktionen fick katastrofala följder. I början av 1970-talet introducerades den så kallade Björk–Shiley-klaffen. De tidiga modellerna gav dock en ökad tendens till blodproppsbildning (trombos) som försämrade funktionen, och för att minska risken för blodpropp ändrades konstruktionen i slutet av 1970-talet.

Den nya konstruktionen hade en skiva som hölls på plats av två metallstag. Över hela världen opererade man nu in flera tusen av denna nya klafftyp. Olyckligtvis hade klaffkonstruktionen ett allvarligt fel: ett av metallstagen kunde gå av, vilket fick katastrofala och ibland dödliga konsekvenser.

Under de inledande prövningarna av konstruktionen före lanseringen upptäckte man av en slump att stagen kunde gå sönder, men man antog att det berodde på dålig svetsning, och orsaken undersöktes inte ordentligt. Trots detta godtog FDA förklaringen tillsammans med tillverkarens försäkringar om att den minskade risken för klafftrombos mer än väl uppvägde risken för stagbrott. När det blev alltför uppenbart att konsekvenserna av klaffkonstruktionen var katastrofala agerade FDA till slut och tvingade 1986 bort klaffen från marknaden. Då hade hundratals patienter redan dött i onödan. Även om systemen för produktkontroll har förbättrats och numera innefattar bättre kartläggning av patienter efter lanseringen av produkten liksom omfattande patientregister, så behövs en mycket större öppenhet när ny medicinteknik ska introduceras.[8]

Ett snävt fokus på fördelar

Trastuzumab (Herceptin)

Det är inte bara kommersiella företag som gärna framhåller fördelarna med nya behandlingsmetoder samtidigt som de tonar ner negativa effekter. Ibland kan även läkare och annan medicinsk personal, liksom entusiastisk rapportering i massmedierna, inrikta sig på de positiva effekterna och bort- se från eventuella nackdelar. Och det behöver inte bara gälla biverkningar utan kan också handla om svårigheter att ställa diagnos. Ett exempel på detta är händelserna i samband med bröstcancermedicinen trastuzumab, mer känd under produktnamnet Herceptin (se även Mer behöver inte vara bättre).

I början av 2006 ledde starka krav från grupper av patienter och vårdpersonal till att den offentligt finansierade brittiska sjukvården godkände förskrivning av trastuzumab till patienter med bröstcancer i tidigt stadium. Påtryckningarna hade lyckats – och trastuzumab presenterades som en undermedicin (se Relevant och bra forskning är allas ansvar).

Fram till dess hade trastuzumab bara varit godkänt för behandling av bröstcancer med spridning (metastaserande bröstcancer). Det var inte tillräckligt testat för tidiga stadier av bröstcancer. Tillverkaren hade just ansökt om godkännande för behandling av en mycket liten grupp kvinnor i tidiga sjukdomsstadier – de som testat positivt för ett protein som kallas HER2. Men bara en av fem patienter med bröstcancer har en sådan genetisk profil. De entusiastiska brittiska medierna rapporterade inte att minst fyra av fem patienter med bröstcancer inte är HER2-positiva.[9, 10, 11, 12]

Det var inte förrän senare det året som den brittiska myndigheten NICE (National Institute for Health and Care Excellence, en organisation som har till uppgift att utvärdera och ge råd om medicinska metoder) kunde rekommendera trastuzumab som ett behandlingsalternativ för kvinnor med HER2-positiv tidig bröstcancer. Och då utfärdades en viktig varning. På grund av det allt starkare vetenskapliga stödet för att trastuzumab kunde ge sidoeffekter i form av störd hjärtfunktion, bland annat hjärtsvikt, rekommenderade NICE att läkarna skulle undersöka hjärtat innan de skrev ut läkemedlet. De skulle inte heller erbjuda det till kvinnor med någon form av hjärtbesvär, som angina pectoris och onormal hjärtrytm. NICE konstaterade att varningen var nödvändig mot bakgrund av uppgifterna om kortsiktiga biverkningar, en del av dem allvarliga. Det tar lång tid innan man ser vissa effekter; det gäller både de positiva och de negativa.[13]

Även i andra länder gjordes liknande påtryckningar om att få använda trastuzumab. I Nya Zeeland, till exempel, krävde patientföreningar, press och andra medier, läkemedelsbolag och politiker att patienter med bröstcancer skulle få behandlingen. Nya Zeelands PHARMAC (Pharmaceutical Management Agency), som har ungefär samma funktion som NICE i Storbritannnien, granskade på samma sätt det vetenskapliga stödet för användning av trastuzumab vid tidig bröstcancer. Mot bakgrund av denna utvärdering beslöt PHARMAC i juni 2007 att patienter med tidig bröstcancer kunde behandlas i nio veckor med trastuzumab i kombination med andra läkemedel mot cancer, i stället för att ta läkemedlen efter varandra. Detta nioveckorsupplägg prövades sedan runt om i världen. PHARMAC beslöt också att bidra till finansieringen av en internationell studie med syfte att avgöra den optimala längden på trastuzumab-behandlingen. I november 2008 beslöt emellertid den nyvalda regeringen att bortse från PHARMAC:s evidensbaserade beslut och beviljade medel för en tolvmånadersbehandling med läkemedlet.[14]

Även efter detta har det återstått en del att reda ut om balansen mellan fördelarna med trastuzumab för en del kvinnor och risken för långsiktiga biverkningar. En annan fråga har varit om läkemedlet skjuter upp eller förhindrar att sjukdomen kommer tillbaka. Man har också sett att trastuzumab, när det ges i kombination med andra bröstcancermediciner som antracykliner och cyklofosfamid, kan öka risken för hjärtbiverkningar hos vissa patienter – från cirka 4 till cirka 27 patienter på 100.[15]


sverigeflagga

 VAD GÄLLER FÖR TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) I SVERIGE IDAG? Enligt Socialstyrelsens riktlinjer (2014) bör trastuzumab bland annat erbjudas i kombination med cytostatika för att krympa tumören före en bröstbevarande operation. Dessutom bör trastuzumab erbjudas efter operation till kvinnor som har HER2-positiv bröstcancer med hög risk för återfall eller metastaserad bröstcancer. Källa: Socialstyrelsen


 

Källhänvisningar

1. Vandenbroucke JP. Thalidomide: an unanticipated adverse event. 2003.

2. Stephens T, Brynner R. Dark medicine: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. Cambridge, Mass: Perseus Publishing, 2001.

3. Thomson D, Capstick T. How a risk management programme can ensure safety in thalidomide use. Pharmaceutical Journal 2004 Feb 14:194-5.

4. Krumholz HM, Ross JR, Presler AH, et al. What have we learnt from Vioxx? BMJ 2007;334:120-3.

5. Merck uttalande från 7 December 2009, om Vioxx-ärendet  i Ontario, Kanada, och 4 mars 2010 om Vioxx-beslutet i Australien.

6. Cohen D. Rosiglitazone what went wrong? BMJ 2010;341:c4848.

7. Lehman R, Yudkin JS, Krumholz HM. Licensing drugs for diabetes: surrogate end points are not enough, robust evidence of benefits and harms is needed. BMJ 2010;341:c4805.

8. Blackstone EH. Could it happen again? The Björk-Shiley convexo-concave heart valve story. Circulation 2005;111:2717-19.

9. Wilson PM, Booth AM, Eastwood A, et al. Deconstructing media coverage of trastuzumab (Herceptin): an analysis of national newspaper coverage. Journal of the Royal Society of Medicine 2008;101:125-32.

10. Timmins N. Drugs watchdog gets harsh treatment. Financial Times, 8 October 2005, p6.

11. Hawkes N. Wonder drug is “cure” for cancer, say doctors. The Times, 20 October 2005.

12. Press MF, Sauter G, Bernstein L, et al. Diagnostic evaluation of HER-2 as a molecular target: an assessment of accuracy and reproducibility of laboratory testing in large, prospective, randomized clinical trials. Clinical Cancer Research 2005;11(18):6598-607.

13. NICE draft guidance on trastuzumab (Herceptin) for early breast cancer (press release), 9 June 2006.

14. Cumming J, Mays N, Daubée J. How New Zealand has contained expenditure on drugs. BMJ 2010;340:1224-6.

15. NHS NICE Technology Appraisal TA34. Guidance on the use of trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer. Issue date March 2002; review date April 2005.