Kontroll av behandlingsstudier: hjälp eller hinder?

Viktiga budskap

  • Kontrollsystemen för forskning är komplicerade.
  • Systemen riskerar att i vissa fall försvåra rättvisande behandlingsstudier som kan göra vården bättre.
  • De regelverk som finns i många länder borde innebära skärpta krav på att visa att planerade studier är verkligt nödvändiga.
  • Kontrollsystemen ställer ibland låga krav på övervakning och uppföljning av godkända forskningsprojekt.

Föregående kapitel har tagit upp att det alldeles för sällan görs noggranna utvärderingar av behandlingsmetoder och att det ofta råder onödig ovisshet om effekten av olika behandlingar. Som nämnts i Att hantera ovisshet om behandlingseffekter förekommer en del attityder som hindrar vårdpersonal från att tillsammans med patienterna ta reda på mer om effekterna av olika behandlingar. Även forskningens kontrollsystem delar upp forskning och behandling. Forskning anses vara en mycket riskfylld verksamhet som kräver sträng övervakning för att få experimenten genomförda. Behandlingsval i rutinsjukvård ses däremot som mycket mindre problematiskt – trots att patienterna, som vi har konstaterat, kan utsättas för risker när behandlingar börjar användas utan att ha utvärderats alls, eller utan att ha utvärderats tillräckligt med vetenskapliga metoder.

VEM SÄGER ATT MEDICINSK FORSKNING KAN SKADA HÄLSAN?

Diskussioner om etik i medicinsk forskning handlar ofta om hur forskningen bör kontrolleras. Men den medicinska forskningen är på många sätt hårdare reglerad än den medicinska praktiken. Tittar man på de otaliga riktlinjer som gäller medicinsk forskning är det inte konstigt om man börjar tro att forskning, precis som rökning, kan skada hälsan.”
Hope T. Medical ethics: A very short introduction. Oxford: Oxford University Press, 2004, s. 99.

Varför anses forskningen så riskfylld att den kräver speciella kontrollsystem, medan rutinbehandlingar (som berör långt fler patienter) inte anses kräva sådana? Vi får naturligtvis inte glömma bort att det har funnits forskare som har experimenterat med och utnyttjat patienter i eget syfte. Då och då går det snett i forskningen, så det finns en del hemska exempel. Sedan kan man ju oroa sig för att några uppfattar enskilda försöksdeltagare som mindre viktiga än själva forskningsprojektet.

Situationen kompliceras ytterligare av att forskarna kan ha så olika drivkrafter. En del forskare genomför studier främst för att tjäna allmänhetens intressen, medan pengar eller karriärmöjligheter verkar vara det som driver andra. Ibland är det svårt att avgöra vad som är forskarens motiv. Därför kan forskningen ibland verka skrämmande för en del patienter och människor i allmänhet. Det är delvis därför som forskning om hälso- och sjukvård är så hårt reglerad.

För att skydda människor från att skadas eller utnyttjas i forskningens namn finns så kallade etikprövningsnämnder (REC, Research Ethics Committees i EU; IRB, Institutional Review Boards i USA). De regionala etikprövningsnämnderna prövar ansökningar om enskilda forskningsprojekt. De godkänner, begär komplettering eller avslår. Nämnderna är viktiga eftersom de har en överblick av forskningsläget och ser till att de studier som godkänns har lagts upp med försöksdeltagarnas och allmänhetens intresse för ögonen.

Ledamöterna i de regionala nämnderna bedömer många typer av forskningsprotokoll (forskarnas plan för vad de tänker göra) och även all information som ska ges till de tänkta försöksdeltagarna. Etikprövningsnämnderna kan kräva att forskarna ändrar studiernas uppläggning eller den information som ges till deltagarna. Utan godkännande från nämnden kan studien inte genomföras. Etikprövningsnämnderna skyddar försöksdeltagare mot onödiga risker och ska för allas räkning bevaka att forskare inte bara kan göra som de själva tycker.


sverigeflagga ETIKPRÖVNING I SVERIGE
Från den 1 januari 2004 finns det en svensk lag som säger att forskning som gäller människor ska prövas etiskt, den så kallade etikprövningslagen (SFS 2003:460). Lagen omfattar forskning på levande personer, men också forskning på avlidna och på biologiskt material från människor. Dessutom gäller den forskning som innebär hantering av känsliga personuppgifter.Etikprövningen sker i sex regionala nämnder. De är självständiga myndigheter, indelade i två eller flera avdelningar. Minst en avdelning på varje ort prövar ärenden inom det medicinska vetenskapsområdet, det vill säga medicin, farmaci, odontologi, vårdvetenskap och klinisk psykologi. Avdelningarna fattar självständiga beslut å nämndens vägnar. Varje avdelning leds av en ordförande, som är eller har varit ordinarie domare. Avdelningarna har tio ledamöter med vetenskaplig kompetens och fem som företräder allmänna intressen. Alla ledamöter och ersättare utses av regeringen.De regionala nämndernas kanslier ligger vid universiteten i Göteborg, Linköping, Lund, Umeå och Uppsala samt vid Karolinska institutet i Stockholm. Överklaganden och överlämnanden av ärenden ska göras till Centrala etikprövningsnämnden, som har sitt kansli hos Vetenskapsrådet i Stockholm.

Källa: Etikprövningsnämnden


Forskningen regleras också på många andra sätt. Lagar som specifikt gäller forskning finns i de flesta länder. Alla länder i EU måste till exempel ha lagar som följer EU-direktivet för kliniska läkemedelsprövningar. Direktivet anger vilka krav som gäller. Flera länder har även egna kontrollsystem som påverkar alla eller de flesta typer av forskning på hälso- och sjukvårdsområdet. Dessutom finns det många andra lagar som har betydelse för forskningen, även om de inte är särskilt inriktade på detta. De dataskyddslagar som ska skydda den personliga integriteten gäller i många länder också medicinsk forskning. I de flesta länder finns även andra instanser och myndigheter som kontrollerar forskningen.

Forskningen styrs dessutom av yrkesetiska riktlinjer och internationella regler. Läkare och sjuksköterskor är till exempel bundna av de etiska regler som deras respektive yrkesorganisationer har tagit fram. De riskerar att förlora sin legitimation eller att utsättas för andra sanktioner om de bryter mot dessa regler. Internationella deklarationer, som Världsläkarförbundets Helsingforsdeklaration, fastställer standarder och har ofta mycket stort inflytande även om de inte är juridiskt bindande. Den svenska etikprövningslagen bygger till stor del på Helsingforsdeklarationen.

Fungerar kontrollsystemen så som det är tänkt?

Den starka kontrollen kan kännas betryggande. Dagens regelsystem ställer dock mycket högre krav på den som vill studera en behandlingsmetod än på den som tänker erbjuda den till patienter i den dagliga vården. I många länder är systemet så komplicerat, med lagar, myndigheter, yrkesetiska riktlinjer och liknande, att processen kan kännas övermäktig och tidskrävande. En forskare kan behöva få flera godkännanden från olika håll och ställs ibland inför motstridiga krav.

Systemet som helhet kan dessutom hämma och försinka insamling av uppgifter som skulle kunna göra hälso- och sjukvården säkrare för alla. Även om exempelvis dataskyddslagar och sekretessregler har skapats med de bästa avsikter, så har systemet gjort det mycket svårt för forskare att samla in rutinmässiga data från patientjournaler, information som skulle kunna bidra till att hitta biverkningar. För forskare som planerar kliniska studier kan det ta flera år från idé till rekrytering av den första patienten, och även i det skedet kan rekryteringen till studien fördröjas av olika kontrollbestämmelser.

I DEN BÄSTA AV VÄRLDAR

I den bästa av världar skulle vi, så långt det lät sig göra, samla in anonymiserade data om behandlingsutfall och jämföra dessa med läkemedelshistoriken. Bara de som tycker att deras egen integritet är viktigare än andra människors hälsa skulle undantas […] I den bästa av världar skulle alla patienter som behöver behandling, i de fall där det verkligen är oklart vilken behandling som är bäst, snabbt och enkelt lottas till någon av dessa och sedan skulle man registrera händelseutvecklingen. I den bästa av världar skulle detta förhållningssätt vara så inarbetat, och uppfattas som en så självklar del av hälso-­ och sjukvården, att ingen patient skulle ägna det en tanke.”
Goldacre B. Pharmaco-Epidmiology would be fascinating enough even if society didn’t manage it really really badly. The Guardian, 17 JULI 2010. www.badscience.net/2010/07/ pharmaco-epidemiology-would-be-fascinating-enough- even-if-society-didn’t-manage-it-really-really-badly

Detta innebär i praktiken att behandlare kan ge oprövade behandlingar till patienter, så länge patienterna samtycker och behandlingen ges inom ramen för ”rutinmässig” hälso- och sjukvård. Om man å andra sidan vill göra en studie av samma behandlingar för att utvärdera dem grundligt, krävs det en särskild process för att få godkännande. Detta betyder att läkare som arbetar med patienter kanske avstår från att bedriva nödvändig forskning, för att i stället fortsätta ge patienterna behandlingar utan att behöva ta itu med eventuell ovisshet om effekterna (se Att hantera ovisshet om behandlingseffekter).

Kritiker menar att kontrollsystemen för forskningen har blivit så inriktade på risker och på att skydda deltagarna i vetenskapliga studier att de har blivit överbeskyddande. Systemen tar inte hänsyn till att patienter och allmänhet i allt högre grad deltar aktivt i forskningsprocessen (se Relevant och bra forskning är allas ansvar). Men det finns ett tecken på att förändringar kan vara på väg. Kontrollinstanserna börjar inse att det kan skapa onödiga problem att i forskningsetiska sammanhang dra alla studier över en kam. I Storbritannien håller man nu på att utvärdera tillvägagångssätt för ”anpassad granskning” för att se om det går att använda en förenklad, snabbare och säker process utan att några viktigare etiska invändningar uppstår.

ETISK SLAGSIDA

Om en läkare prövar ut en ny behandling i avsikt att studera den grundligt, utvärdera utfallet och sedan publicera resultatet bedriver han eller hon forskning. Deltagarna i denna forskning anses behöva särskilt skydd. Protokollet måste granskas av Institutional Review Board, IRB [motsvarar etikprövningsnämnder i Europa]. Formuläret för informerat samtycke granskas noga och det finns en risk att forskningsprojektet inte godkänns. Läkaren kan ändå använda denna nya behandling på sina patienter utan avsikt att studera den, bara för att han eller hon tror att den ska komma dem till nytta. Men i den situationen är testet av den nya behandlingen inte forskning, det behöver inget godkännande från IRB.

Man kan tycka att patienterna i den andra situationen (de som inte ingår i ett forskningsprojekt) utsätts för mycket större risker än patienterna i den första situationen (de som ingår i regelrätt klinisk forskning). Dessutom förefaller läkaren i det första fallet vara etiskt sett mer beundransvärd. Där utvärderar läkaren behandlingen, medan läkaren i det andra fallet behandlar patienterna med en metod som han eller hon gissar är bra. Men eftersom de etiska regler som ska skydda patienterna inriktas på kunskapsutveckling, kontrollerar de bara den ansvarstagande forskaren, inte den ansvarslösa äventyraren.”
Lantos J. Ethical issues – how can we distinguish clinical research from innovative therapy? American Journal of Pediatric hematology/oncology 1994;16:72–75.

Information och samtycke

Kraven på information om och samtycke till studier är en av kontrollsystemets metoder som kan tyckas snarare motverka än främja forskning som kan skingra osäkerhet om medicinska behandlingar. Det är viktigt och etiskt riktigt att ta hänsyn till alla som för ögonblicket får behandling och inte bara till det fåtal som deltar i jämförande studier.[1] Många menar att de principiella kraven på så kallat informerat samtycke till behandling borde gälla oavsett om behandlingen erbjuds inom eller utanför ramen för regelrätta behandlingsstudier. För att patienterna ska kunna fatta ett beslut som stämmer med deras egna värderingar och preferenser borde de få så mycket information som de önskar och vid en tidpunkt som de själva väljer.

När en behandling erbjuds eller förskrivs i en vanlig behandlingssituation accepterar man att människor har olika preferenser och behov, och att dessa kan förändras med tiden. Man är också införstådd med att människor vill ha olika mycket och olika typ av information, men också att deras förmåga att ta till sig all information på den tid som finns till förfogande, liksom deras grad av oro och rädsla, skiljer sig åt. Vårdpersonalens uppgift är att vara lyhörd och känslig för patienternas önskemål och att hjälpa dem att välja den behandling som passar bäst vid en given tidpunkt. I den svenska patientskyddslagen (2010:659) anges att: ”hälso- och sjukvårdspersonalen ska utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet”. Men som vi tidigare har nämnt, verkar ”beprövad erfarenhet” lämna utrymme för behandlingar som har ett bräckligt vetenskapligt underlag. Något som patienterna inte alltid får veta när de erbjuds behandlingen.

I forskningssammanhang är det emellertid annorlunda. Där styrs informationsförmedlingen av kontrollorgan som ställer krav på att så mycket relevant information som möjligt ska förmedlas vid den tidpunkt då de tänkta deltagarna tillfrågas om de vill vara med i en studie. Detta kan väcka upprördhet, frustration eller rädsla hos den som helst vill ”låta doktorn bestämma”, något som kan skapa problem.[2] Samtidigt är det viktigt att patienter ges möjlighet att vara delaktiga i beslut, inte bara i forskningssammanhang.

VET LÄKARE VAD PATIENTER VILL VETA?

Det som saknas i diskussionen om informerat samtycke är frågor som: Vad är det patienten egentligen uppfattar? Vilken information vill patienten ha? Hur bemöter man patienter som vill veta så lite som möjligt? Väldigt lite arbete läggs ner på att utvärdera hur patienter uppfattar den information de får. Den behandlande läkaren tycker ofta att det är svårt att veta hur mycket som patienterna och deras anhöriga har förstått av den information som förmedlats. Förståelsen påverkas av vem som har förmedlat informationen, hur den har lagts fram samt hur mycket tid eller utrymme patienten behöver för att kunna smälta informationen. En förmyndaraktig hållning är inte acceptabel i sjukvården. Det som är centralt och kännetecknande för ett gott hälso-­ och sjukvårdsarbete är ett sunt förhållningssätt, att man förklarar saker och ting klart och tydligt, att man anpassar det man säger till det patienten tycks vilja veta samt att man kontrollerar hur mycket patienten har förstått.”
Gill R. How to seek consent and gain understanding. BMJ 2010;341:c4000.

Den kliniska prövningen av koffeinbehandling av för tidigt födda barn (som togs upp i Att hantera ovisshet om behandlingseffekter är ett bra exempel på risken med att kräva att tänkbara försöksdeltagare ska få så mycket information som möjligt. Koffeinstudien omfattade drygt 2 000 för tidigt födda barn över hela världen och tog ett år längre än beräknat eftersom rekryteringen till studien gick så långsamt. Särskilt långsamt gick det i Storbritannien, och flera center drog sig ur studien för att godkännandeprocessen tog så lång tid. Dessutom krävde etikprövningsnämnderna att föräldrarna skulle informeras om att koffein kan leda till kramper hos spädbarn, trots att denna komplikation bara hade uppstått efter en dos som var två till sju gånger högre än dosen som gavs i studien. Föräldrarna ställdes alltså inför uppgifter som kunde verka skrämmande, som de antagligen inte efterfrågade och som de troligen inte hade fått om koffein hade varit en rutinbehandling.

Det finns få belägg för att de vanliga systemen för forskningskontroll gör mer nytta än skada.[3] Det underlag som finns i ämnet ger viss anledning till oro. Det finns exempel på en behandling som måste ges omedelbart, i en akut situation, där en obligatorisk ”ritual” med skriftligt informerat samtycke kan ha lett till dödsfall, samtidigt som effekterna av behandlingen har undervärderats.[4]

Att inhämta skriftligt samtycke skulle alltså i vissa fall kunna göra mer skada än nytta. I likhet med andra välmenta insatser bör effekterna av detta utvärderas mycket noga. De allvarliga risker som vi har varit inne på kunde ha påvisats för flera decennier sedan om den forskningsetiska miljön hade tagit på sig ansvaret att ta fram hållbara och välgrundade fakta om fördelarna och nackdelarna med sådana åtgärder.

Håller man med om att tillit mellan läkare och patient utgör grunden för ett bra besök, är det rimligt att tänka sig att läkaren anpassar den information som ges till eventuella försöksdeltagare, och inte slaviskt måste följa stränga och standardiserade regler. Men som forskningens kontrollsystem fungerar idag, är läkarna inte fria att avgöra hur de ska informera patienterna om forskningsprojekt. Dessutom tycker många att det är svårt att tala om den osäkerhet som är förknippad med all forskning. Som nämnts i Att hantera ovisshet om behandlingseffekter kan det kännas obekvämt att säga att man inte vet vilken behandling som är bäst, och många patienter vill inte höra detta. Både läkare och patienter behöver en bättre bild av medicinens kunskapsluckor och varför forskning behövs (se Relevant och bra forskning är allas ansvar).

EN AKADEMISK KONVENTION?

För tolv år sedan övergick jag från att vara läkare till att bli patient när jag vid 33 års ålder fick veta att jag hade bröstcancer. Jag höll just då på med min doktorsavhandling om svårigheterna med att använda randomiserade kontrollerade studier för att utvärdera behandlingseffekter inom mitt eget fackområde (tandreglering). När jag fördjupade mig i ämnet började jag inse fördelarna med att delta i kliniska prövningar och, ironiskt nog, hur lite man vet om behandling av yngre kvinnor med bröstcancer i tidigt stadium. När jag fick diagnosen frågade jag därför läkaren om det fanns några sådana studier som jag kunde delta i. Hans svar blev en chock. Han sa att jag ”inte fick låta akademiska konventioner hindra mig från att få den behandling som var bäst för mig”. Men vad var den bästa behand­lingen? Jag visste det absolut inte, och jag visste också att läkarvetenskapen frågade sig vad som var den optimala behandlingen av bröstcancer i tidigt stadium hos kvinnor under femtio år. Så vad skulle jag göra?”
Harrison J. Testing times for clinical research. Lancet 2006;368:909–10.

Vad kontrollsystemen missar

Kontrollsystemen ställer visserligen stora krav på forskaren innan en studie inleds, men det är påfallande många faktorer som systemen inte reglerar alls eller reglerar dåligt. I många fall ställs det låga krav på att forskarna visar att de planerade studierna verkligen behövs. De behöver till exempel inte visa att de noggrant har gått igenom befintliga studier innan de ger sig in i nya forskningsprojekt (se Utvärdering av all relevant och tillförlitlig dokumentation om varför det är så viktigt med systematiska översikter).

Dessutom gäller kontrollåtgärderna främst studiens inledningsfas, med inriktning på försöksdeltagarna. Men när studierna väl pågår övervakas de ibland förvånansvärt lite, och inte heller kontrollerar man att forskarna publicerar resultaten direkt (om de alls gör det) när studien är klar eller att de anger på vilket sätt fynden har bidragit till minskad osäkerhet.

VAD KONTROLLSYSTEMEN BÖR GÖRA

Om etiker och andra vill ha något att kritisera i kliniska prövningar så borde de fokusera på vetenskapliga brister, överflödiga upprepningar och inte minst oförsvarliga avgränsningar samt obefogat och orimligt resursutnyttjande. Den aktuella debatten missar poängen genom att ingen tar upp syftet med vetenskapliga studier – att se till att de behandlingsmetoder vi använder är säkra och fungerar bättre än alternativen. Det finns inga genvägar i etiken – lika lite som i klinisk forskning.”
Aschcroft R. Giving medicine a  fair trial. BMJ 2000;320:1686.

Människor som får frågan om de vill delta i en undersökning om behandlingseffekter måste kunna lita på att studien är värdefull och att deras medverkan är viktig. Kontrollsystemen borde kunna ge ett starkare skydd i båda dessa avseenden, och undanröja onödiga hinder för att bedriva god forskning om sådant som spelar roll för patienterna. Det finns en växande insikt om att behandlingsstudier är något som rör alla. Patienter och allmänhet tar nu tillfället i akt att engagera sig i hur forskningsprojekt planeras och genomförs (se Relevant och bra forskning är allas ansvar). De kommer att göra sig hörda i diskussionen om de problem som finns i forskningens kontrollsystem.

Källhänvisningar

1 Chalmers I, Lindley R. Double standards on informed consent to treatment. In: Doyal L, Tobias JS, eds. Informed consent in medical research. London: BMJ Books 2001, pp266-75.

2 Fallowfield L, Jenkins V, Farewell V, et al. Efficacy of a Cancer Research UK communicating skills training model for oncologists: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:650-6.

3 Chalmers I. Regulation of therapeutic research is compromising the interests of patients. International Journal of Pharmaceutical Medicine 2007;21:395-404.

4 Roberts I, Prieto-Marino D, Shakur H, et al. Effect of consent rituals on mortality in emergency care research. Lancet 2011;377:1071-2.